Grand Theft Auto IV (GTA IV) speelt zich net als deel III af in Liberty City. Een stad die is gebaseerd op New York. Je speelt als Niko Bellic, een Russische immigrant die naar Amerika komt in de hoop zijn zware en criminele verleden te vergeten. Zijn neef Roman woont daar al en beweert en goedlopend bedrijf te hebben en belooft Niko gouden bergen. Niko komt er al snel achter dat er nies waar is van de beloftes van zijn neef en dat Roman juist heel veel problemen heeft met verschillende criminelen. Roman komt zo snel terecht in het criminele circuit van Liberty City.
Net als in de voorgaande delen is GTA IV een free roaming actiegame. Dit betekent dat je kunt gaan en staan waar je zelf wilt in Liberty City. Je kunt je zelf daarbij te voet voortbewegen, maar je kunt ook gebruik maken van auto's, motoren en helikopters. Ook op het gebied van missiekeuze heb je veel vrijheid. Je kunt altijd kiezen uit meerdere missies en het is bovendien mogelijk zelf opdrachtgevers op te bellen met je mobiele telefoon. Hiermee kun je ook een handelaar in illegale wapens opbellen. Met deze persoon kun je vervolgens een afgelegen steegje afspreken. Dit is ??n van de vele gebieden waarop het spel serieuzer en realistischer is dan zijn voorgangers.
Een grote toevoeging ten opzichte van vorige Grand Theft Auto-delen is de komst van een online multiplayer. In veel nieuwe modi kunnen spelers het tegen elkaar opnemen. In de modus Death Match speelt iedereen tegen elkaar, in Team Deathmatch spelen twee teams tegen elkaar, in Cops 'n Crooks moet een team van politie-agenten jagen op een team dieven op de vlucht, in GTA Race moet je tegen elkaar racen terwijl je ook op elkaar kunt schieten en in Mafiya Work krijgt elke speler dezelfde opdracht om te voltooien. Dit zijn slechts enkele voorbeelden van de vele multiplayer-modi. Overigens is het mogelijk deze te spelen in delen van de stad, of in de hele stad, inclusief de voetgangers, het verkeer en de politie.