Geplaatst in een hedendaags survival-horror universum, zet de samenwerkende gameplay van L4D vier ?overlevers? in een epische strijd tegen hordes zwermende zombies en angstaanjagende ?Boss Infected? mutanten.
Valve?s next generation AI technology, kan games van 1 tot 8 spelers aan. Spelers kunnen als overlever spelen, of als een van de vier soorten ?Boss Infected?, waarvan elke een unieke eigenschap bezit, zoals een 50-foot lassootong of een enorme met explosief methaangas gevulde buik.
De gameplay vindt plaats in vier grote campaigns. De ?zombie? populatie van elke missie is gechoreographeerd door een ?AI Director? die de menselijke spelers in de gaten houdt en zorgt voor een unieke en dramatische ervaring tijdens de vlucht.