Het verhaal begint vier jaar na de brute Chimera invasie van Resistance 2. Bijna 90 procent van de wereldbevolking is afgeslacht of veranderd in vijandelijke troepen. Capelli is oneervol ontslagen en woont samen met zijn zoon, zijn vrouw en andere overlevenden in een ondergrondse bunker in Haven, Oklahoma.
Dokter Fyodor Malikov bied Capelli de kans om de Chimera een mokerslag toe te dienen.
Ga mee op reis naar New York City, en vergezel Joseph Capelli in zijn tocht door de barre wereld van Resistance 3. En red de wereld van de Chimera's. De toekomst van de mensheid ligt nu in jouw handen.