Resident Evil: The Mercenaries 3D bevat diverse spelvarianten die niet alleen geschikt zijn voor een enkele speler maar online ook door twee samenwerkende spelers kunnen worden gespeeld.
Spelers kunnen daarbij handig gebruik maken van de geheel nieuwe Skill Slot-functie.
Deze functie laat spelers drie Skill Slots vullen met hun keuze uit dertig verschillende vaardigheden, zoals wapenversterkers, herlaadversnellers of vechtacties.
Zo kan de speler een personage afstemmen op zijn eigen speelstijl.
Het spel zit vol knallende actie en spannende uitdagingen, waarbij spelers met bekende en minder bekende personages uit het legendarische Resident Evil?-universum kunnen strijden tegen gruwelijke vijanden als de Executioner en Popo Karimu.
Tot de speelbare personages behoren Chris Redfield, Krauser, Hunk, JillValentine, Rebecca Chambers, Albert Wesker en, debuterend in een Mercenaries-spel, Claire Redfield.