Call of Juarez speelt zich af in het Wilde Westen (Zuid Texas, 1882). Jij speelt zowel Bill Candle, een 19 jarige van moord verdachte jongen, als Reverent Ray McCall, een beruchte cowboy die Bill moet inrekenen. Beleef dit epische Western avontuur over wraak, overleven en de zoektocht naar een legendarische verloren schat.